编译 | 曾全晨 审稿 | 王建民
今天为大家介绍的是来自Chu-Chung Lin团队的一篇关于药物设计的论文。药物发现和开发流程是一个漫长而复杂的过程，对于计算方法和药物化学家来说都具有挑战性，并且迄今为止无法通过计算方法解决。深度学习已在各个领域得到应用，并在制药行业的新药设计中取得了巨大成功。作者提出了一种名为AIMLinker的深度神经网络，以快速设计和生成具有意义的药物样蛋白酶靶向嵌合体（PROTACs）类似物。该模型从输入片段中提取结构信息并生成连接器以将它们结合起来。作者在模型中集成了过滤器，以排除通过蛋白质-蛋白质复合物引导的无法药用的结构，同时保留具有强大化学性质的分子。随后，通过分子对接，采用均方根偏差（RMSD）、相对吉布斯自由能（ΔΔGbinding）、分子动力学（MD）模拟和自由能扰动（FEP）计算作为测量标准，测试所提出模型的鲁棒性和可行性。所生成的新型PROTACs分子在与结合口袋相比，具有类似的结构信息且具有更高的结合亲和力，相较于现有的CRBN-dBET6-BRD4三元复合物。作者展示了利用AIMLinker设计PROTACs分子的方法的有效性，这些分子在化学性质上优于dBET6晶体构象。
蛋白分解靶向嵌合体（PROTACs）最近引起了人们对模式的极大关注。PROTACs是一种异功能的小分子，连接一个用于招募感兴趣的目标蛋白（POI）的配体和一个泛素蛋白连接酶（E3）的配体，并有一个适当的连接物来降解目标蛋白。作者提出了一种基于数据驱动的深度学习的神经网络AIMLinker，该网络整合了设计、生成和筛选新型小分子结构的PROTACs连接体，展示了一种高效的创建新结构的方法，以解决目前药物发现中的困难。AIMLinker考虑了结构上的三维信息，最初取两个两侧有预定锚的片段及其角度和距离的结构信息来表示输入片段间的空间位置。网络的核心结构是GGNN，原子和键分别表示为节点和边。此外，添加原子和形成键的迭代过程被重复进行，直到终止，然后解码返回新生成的化合物，随后用后处理步骤进行筛选。生成的分子通过AutoDock4对接回CRBN-BRD4复合物，并通过测量均方根偏差（RMSD）、相对吉布斯自由能（ΔΔGbinding ）、分子动力学（MD）模拟和自由能扰动（FEP）模拟来验证其作为类药物分子的稳健性和可行性。
图 1
模型框架如图一。作者首先通过PDB数据库中的cocrystal结构数据（PDB: 6BOY）研究了dBET6（一个PROTACs分子）如何作为桥接分子链接E3泛素连接酶CRBN和靶标蛋白BRD4。然后，他们通过选择和设计PROTACs连接器来制备输入数据，使得BRD4复合物的部分作为BRD4连接剂，CRBN复合物的部分作为一个类似pomalidomide的结构。这两个分子片段将作为网络的输入数据，这样，网络能够生成和设计一个连接器库，其中的连接器会受到两个锚点之间的空间的约束。随后准备好的片段分子被送入AIMLinker中。在AIMLinker中，生成过程是通过迭代生成边缘和从选定的原子库中添加新的原子来实现的，图2展示了使用GGNN为基础的迭代过程。输入片段被转化为graph，然后以节点进行扩展初始化，随后迭代地选择边、标记边和更新节点以产生新的分子。迭代生成结束时，最大的完整分子将被返回。生成的分子还需要一个后处理步骤来筛选预测的分子并测试其稳健性。为了衡量生成的分子，作者引入了“三规则” 并通过对接和结合亲和力指标评估了分子的稳健性。
图2
结果
图3
表1
作者提供了生成分子的详细化学属性和结构统计信息。其次，他们选取了四个结合亲和力最高的分子，通过比较与dBET6的RMSD（根均方偏差）和ΔGbinding（结合自由能）来分析这些分子（图3为4个示例）。最后，他们选取了具有最好化学属性的生成分子，通过分子动力学（MD）模拟和自由能摄动（FEP）模拟进行验证。如表1，生成的最佳分子6BOY_1268具有较高的蛋白质-配体结合能，进一步证明了使用AIMLinker能生成潜在的新型类药物分子。
结论
作者提出了一种深度神经网络模型AIMLinker，用于生成和设计新的PROTACs分子并展示了生成分子的稳健性。这些生成的结构具有与现有晶体结构相当或更优的化学性质。此外，该模型可以进行虚拟的高通量筛选，以实现快速生成并减少人工操作。
参考资料
Kao, C. T., Lin, C. T., Chao, C. L., & Lin, C. C. (2022). Fragment Linker Prediction Using Deep Encoder-Decoder Network for PROTAC Drug Design.
https://doi.org/10.1021/acs.jcim.2c01287